Vías del sistema inmunológico implicadas en la genética de la demencia

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Doctor Donald Cooper. 1.,2.

1. Director División de Ciencias Médicas, Ramos Law, Northglenn, CO 80260; 2. Director científico, Neuroganics, Northglenn, CO 80260
Correo electrónico: DrDon@neuroganicslabs.com

Sinopsis: Kunkle, BW, GrenierBoley, B., Sims, R. y otros. Meta genéticaEl análisis de la enfermedad de Alzheimer diagnosticada identifica nuevos loci de riesgo e implica Aβ, tau, inmunidad y procesamiento de lípidos. Nat Genet 51, 414430 (2019)

Se realizó un metanálisis de asociación de todo el genoma a gran escala en 94.437 personas con diagnóstico clínico de enfermedad de Alzheimer de aparición tardía (LOAD). El estudio (Kunkle et al., 2019) confirmó 20 loci de riesgo de LOAD anteriores e identificó cinco nuevos loci de todo el genoma (IQCK, ACE, ADAM10, ADAMTS1 y WWOX), dos de los cuales (ADAM10, ACE) se habían vinculado previamente con el Alzheimer o la demencia. El mapeo fino de la región del antígeno leucocitario humano (HLA) encontró que el haplotipo de enfermedad neurológica e inmunomediada HLA-DR15 era un factor de riesgo para LOAD. Los genes HLA desempeñan un papel crucial en la regulación de la función del sistema inmunológico. Los análisis de los genes y vías de riesgo mostraron un enriquecimiento de variantes raras adicionales. Este estudio destaca el papel significativo del sistema inmunológico y la conexión con el desarrollo de la demencia.

Sinopsis

La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo progresivo que se caracteriza por el deterioro cognitivo y la pérdida de memoria. La mayoría de los factores de riesgo genéticos de la EA siguen sin caracterizarse a pesar de que trabajos anteriores identificaron 19 señales variantes comunes además del gen APOE que influyen en el riesgo de enfermedad de Alzheimer de aparición tardía (EAIT) (edad de inicio >65 años). El Proyecto Internacional de Genómica de la Enfermedad de Alzheimer (IGAP) tuvo como objetivo buscar señales genéticas adicionales que contribuyan a la EAIT mediante la realización de un metaanálisis de estudio de asociación de todo el genoma (GWAS) de individuos blancos no hispanos (NHW).

Método

La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo progresivo que se caracteriza por el deterioro cognitivo y la pérdida de memoria. La mayoría de los factores de riesgo genéticos de la EA siguen sin caracterizarse a pesar de que trabajos anteriores identificaron 19 señales variantes comunes además del gen APOE que influyen en el riesgo de enfermedad de Alzheimer de aparición tardía (EAIT) (edad de inicio >65 años). El Proyecto Internacional de Genómica de la Enfermedad de Alzheimer (IGAP) tuvo como objetivo buscar señales genéticas adicionales que contribuyan a la EAIT mediante la realización de un metaanálisis de estudio de asociación de todo el genoma (GWAS) de individuos blancos no hispanos (NHW).

Resultados

El estudio determinó que la región HLA fue priorizada como el gen candidato principal en el locus del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH), que es conocido por su organización genética compleja y naturaleza altamente polimórfica. Una investigación más a fondo del locus en una muestra más grande reveló efectos de riesgo de los alelos HLA-DQA101:02, HLA-DRB115:01 y HLA- DQB106:02. Estos alelos forman el haplotipo HLA- DQA101:02~HLA-DQB106:02~HLA-DRB115:01 (DR15), que se encontró asociado con el riesgo de enfermedad de Alzheimer y que se descubrió previamente en un pequeño estudio en la población tunecina y en un gran análisis del Consorcio de Genética de la Enfermedad de Alzheimer. El gen ADAM10 se clasificó como el principal en el locus ADAM10 y se sabe que es una α-secretasa importante en el cerebro que tiene un papel en la vía no amiloidogénica del metabolismo de la APP. Los niveles de enzima convertidora de angiotensina (ECA) en el líquido cefalorraquídeo están vinculados a los niveles de Aβ y al riesgo de LOAD. Los estudios han demostrado que la ECA puede reducir la toxicidad y la agregación de Aβ. La angiotensina II, producida a través de la ECA, desempeña un papel en los procesos neuropatológicos del Alzheimer y ahora se está analizando en ensayos clínicos.

Implicaciones para la salud

Los resultados sugieren la posibilidad de mecanismos compartidos o interactuantes y comorbilidades entre enfermedades como el Alzheimer y trastornos autoinmunes, como la esclerosis múltiple. Estos hallazgos apuntan a posibles mecanismos compartidos y/o interactuantes y comorbilidades en el locus MHC.

Se pueden realizar pruebas genéticas, como la secuenciación del ADN o la genotipificación, para detectar variantes genéticas que las hagan más vulnerables a factores de riesgo genéticos. Estas pruebas pueden identificar variaciones genéticas específicas que pueden aumentar el riesgo de desarrollar ciertas enfermedades, incluida la demencia. Además, se puede plantear la hipótesis de que la hiperactivación del sistema inmunitario mediada por infecciones o inducida por vacunas podría iniciar o acelerar procesos patológicos latentes que conducen a eventos adversos graves en individuos genéticamente vulnerables (Perricone et al., 2014).

La dieta y el estilo de vida pueden contribuir a mitigar el riesgo genético de padecer demencia y otras enfermedades. Por ejemplo, se sabe que una dieta rica en alimentos antiinflamatorios, como frutas y verduras, y baja en grasas saturadas y carbohidratos refinados, puede ayudar a reducir el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer. La actividad física regular y el entrenamiento cognitivo también pueden ayudar a mejorar la función cognitiva y reducir el riesgo de desarrollar demencia.

Conclusión

El estudio realizado por el Proyecto Internacional de Genómica del Alzheimer descubrió que el haplotipo DR15 de la red genética del sistema inmunitario en la región HLA tiene un papel central en el riesgo de padecer la enfermedad de Alzheimer. Los hallazgos apuntan a posibles mecanismos compartidos y/o interactuantes y comorbilidades en el locus MHC. Los resultados tienen implicaciones importantes para las personas que pueden estar en riesgo de padecer la enfermedad de Alzheimer. Los hallazgos enfatizan la necesidad de reconocer el papel de la red genética del sistema inmunitario y su activación en el deterioro cognitivo, la demencia y, en última instancia, la enfermedad de Alzheimer.

Variante genéticaGeneTamaño del efectoFrecuenciaSignificado
rs7920721_GECHDC30.0839%1,8 x 10-11
rs138190086_AAS0.262%5,3 x 10-9
rs593742_GADAM10-0.0730%6,8 x 10-9
rs12881735_CSLC24A4-0.0822%7,4 x 10-9
rs2830500_AADAMTS1-0.0731%2,6 x 10-8
rs71618613_DOSUCLG2P4-0.291.0%3,3 x 10-7
rs35868327_AFST-0.322%2,6 x 10-7
rs114812713_DOTABLÓN10.323%2,1 x 10-7
rs62039712_AWWOX0.1712%3,7 x 10-7
as4735340_ANDUFAF6-0.0648%9,2 x 10-8
rs7295246_GRAMOADAMTS200.0641%3,9 x 10-7
rs10467994_doSPPL2A-0.0633%4,3 x 10-7
rs7185636_CIQC.C.-0.0818%2,4 x 10-8
rs2632516_doMIR142/TSPOAP1-AS1d-0.0644%5,3 x 10-8

Tabla 1. Variante genética, tamaño del efecto, frecuencia y significación de nuevas variantes asociadas con un mayor o menor riesgo de enfermedad de Alzheimer. (Adaptado de Kunkle et al. 2019).

Kunkle, BW, Grenier-Boley, B., Sims, R. et al. (2019). El metaanálisis genético de la enfermedad de Alzheimer diagnosticada identifica nuevos locus de riesgo e implica a Aβ, tau, inmunidad y procesamiento de lípidos. Nat Genet 51, 414–430. Perricone C, Ceccarelli F, Nesher G, Borella E, Odeh Q, Conti F, et al. Púrpura trombocitopénica inmunitaria (PTI) asociada a las vacunas: una revisión de casos notificados. Immunol Res. 2014;60(2-3):226-35.